Тромбоз, гемостаз и реология. — 2011. — №4(48). — С. 58.

Оригинальное исследование

УДК 616.12–008.313+615.015

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ, НУЖДАЮЩИХСЯ В ПРИЕМЕ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ: КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

С. А. Рачина¹, Е. В. Корнева², В. А. Милягин¹, Л. Л. Кожухова¹, А. В. Романов¹, М. В. Эйдельштейн¹, Р. С. Козлов¹

Смоленская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития России, НИИ антимикробной химиотерапии¹;
Смоленская областная клиническая больница²; Смоленск, Россия

Целью исследования было изучение клинической и экономической целесообразности рутинного использования фармакогенетического скрининга у взрослых амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий при назначении варфарина.

В проспективное сравнительное рандомизированное исследование было включено 66 пациентов с фибрилляцией предсердий, проживающих на территории Смоленской области и нуждающихся в назначении оральных антикоагулянтов. Для них выбор дозы варфарина осуществляли с учетом клинических характеристик, анамнеза и результатов исследования полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1; в контрольной группе — на основании общепринятых критериев без учета информации о генотипе пациента. Значимые аллели генов CYP2C9 и VKORC1 (CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1*1, VKORC1*2) определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Среди обследованной популяции выявлено широкое распространение клинически значимых полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 (CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1*2), определяющих необходимость снижения дозы варфарина (51% обследованных). В исследуемой группе наблюдали тенденцию к снижению количества пациентов с избыточной гипокоагуляцией и более стабильному пребыванию международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне, однако различия между группами не являлись статистически достоверными.

На этапе подбора дозы варфарина прямые затраты в исследуемой группе были достоверно выше; различий в прямых, непрямых и общих затратах в период последующего наблюдения между группами выявлено не было.

Ключевые слова:  клинико-экономический анализ — фибрилляция предсердий — варфарин — полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1.

Для корреспонденции:
Козлов Роман Сергеевич — д. м. н., профессор Смоленской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения и социального развития России, директор НИИ антимикробной химиотерапии.
Адрес: 214019, Россия, Смоленск, ул. Крупской, д. 28.
Телефон: 8 (4842) 45-06-02 (р.).
E-mail: roman@antibiotic.ru

Статья поступила 15.09.2011, принята к печати 25.11.2011. Smolensk State Medical Academy, Scientific research institute of antimicrobial chemotherapy1; Smolensk regional clinical hospital2; Smolensk, Russia The aim of study was to estimate clinical and economical reasonability of routine pharmacogenetic screening in adult out-patients with atrial fi brillation at warfarin appointment.

PHARMACO-GENETIC TESTING IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION REQUIRED ORAL ANTICOAGULANTS INTAKE: CLINICO-ECONOMIC ANALYSIS

S. A. Rachina¹, E. V. Korneva², V. A. Milyagin¹, L. L. Kozhuchova¹, A. V. Romanov¹, M. V Eidelshtein¹, R. S. Kozlov¹

Smolensk State Medical Academy, Scientific research institute of antimicrobial chemotherapy¹;
Smolensk regional clinical hospital²; Smolensk, Russia

The aim of study was to estimate clinical and economical reasonability of routine pharmacogenetic screening in adult out-patients with atrial fi brillation at warfarin appointment.

Prospective comparative randomized research included 66 patients with atrial fi brillation who required oral anticoagulants therapy, living in Smolensk region. In pharmacogenetic group warfarin dose was chosen according clinical characteristics, anamnesis and results of genes CYP2C9 and VKORC1 polymorphism research; in control group — according standard criteria without information of patient’s genotype. Signifi cant genes CYP2C9 and VKORC1 alleles (CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1*1, VKORC1*2) were detected by means of polymerase chain reaction in real-time mode.

Among examined population the prevalence (51%) of clinically signifi cant polymorphisms of warfarin sensitivity genotypes (CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1*2) was revealed. In pharmacogenetic group we found a decreasing tendency in number of patients with redundant hypocoagulation and more stable international normalized ratio, but diff erences in comparison with control group were not statistically signifi cant.

Factor costs in pharmacogenetic group were signifi cantly higher at a stage of warfarin dose choice; distinctions in direct, indirect and general expenses between groups were not revealed during follow-up supervision.

Key words:clinico-economical analysis — atrial fibrillation — warfarin — polymorphisms of CYP2C9 and VKORC1 genes.

Литература/References

1. Концепция развития здравоохранения Российской Федерации до 2020 года [Электронный ресурс].— Режим доступа: http://www.minzdravsoc.ru/map (Дата обращения: 4.09.2011).
2. Чазов Е. И. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [Электронный ресурс].— Режим доступа: http://mosmedclinic.ru/news/160 (Дата обращения: 4.09.2011).
3. Prystowsky E. N. Management of atrial fi brillation: therapeutic options and clinical decisions // Am. J. Cardiol.— 2000.— Vol. 85.— Р. 3–11.
4. Heppell R. M., Berkin K. E., Mc Lenachan J. M. et al. Haemostatic and hemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fi brillation // Heart.— 1997.— Vol. 77.— Р. 407–411.
5. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. Placebocontrolled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fi brillation. The Copenhagen AFASK study // Lancet.— 1989.— Vol. 1.— Р. 175–179.
6. Conolly S. J., Laupacis A., Gent M. et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study // J. Am. Coll. Cardiol.— 1991.— Vol. 18.— Р. 349–355.
7. Ezekowitz M. D., Bridgers S. L., James K. E. et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with non-rheumatic atrial fi brillation. Veterans Aff airs Stroke Prevention in Non-rheumatic Atrial Fibrillation Investigators // N. Engl. J. Med.— 1992.— Vol. 327.— Р. 1406–1412.
8. Th e eff ect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with non-rheumatic atrial fi brillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators // N. Engl. J. Med.— 1990.— Vol. 323.— Р. 1505–1511.
9. Stroke prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results // Circulation.— 1991.— Vol. 84.— Р. 527–539.
10. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation aft er transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group // Lancet.— 1993.— Vol. 342.— Р. 1255–1262.
11. Pirmohamed M. Warfarin: almost 60 years old and still causing problems // Br. J. Clin. Pharmacol.— 2006.— Vol. 62.— Р. 509–511.
12. Cooper G. M., Johnson J. A., Langaee T. Y. et al. A genomewide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose // Blood.— 2008.— Vol. 112.— Р. 1022–1027.
13. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.— С. 118–130.
14. Wadelius M., Chen L. Y., Lindh J. D. et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting // Blood.— 2009.— Vol. 113.— Р. 784–792.
15. Schwartz U. I., Ritche M. D., Bradford Y. et al. Genetic determinations of response to warfarin during initial anticoagulation // N. Engl. J. Med.— 2008.— Vol. 358.— Р. 999–1008.
16. Лаборатория НИИ антимикробной химиотерапии. Виды и стоимость исследований (метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени) [Электронный ресурс].— Режим доступа: http://www.infections.ru/laboratories/pcr/price-pcr. html (Дата обращения: 4.09.2011).
17. Средняя зарплата в Смоленской области выросла за год на 13 процентов [Электронный ресурс].— Режим доступа: http://www.smolnews.ru/news/63766 (Дата обращения: 4.09.2011).
18. Taube J., Halsell D., Baglin T. Infl uence of cytochrome P-450 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-tern treatment // Blood.— 2000.— Vol. 96.— Р. 1816–1819.
19. D’Andrea G., D’Ambrosio R., Di Perna P. et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an inter-individual variability in the dose-anticoagulant eff ect of warfarin // Blood.— 2005 — Vol. 105, № 2.— Р. 645–649.
20. Сироткина О., Вавилова Т. Фармакогенетика антитромботических препаратов // Тромбоз, гемостаз и реология.— 2007.— № 2.— С. 3–9.
21. Байдак Д. В. Влияние полиморфизма гена, кодирующего витамин К эпоксид редуктазу (VKORС1) на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола: Автореф. дис. канд. мед. наук.— М., 2007.— 24 с.
22. Stehle S., Kirchheiner J., Lazar A. et al. Pharmacogenetics of oral anticoagulants: a basis for dose individualization // Clin. Pharmacokinet.— 2008.— Vol. 47, № 9.— Р. 565–594.
23. Сироткина О. В., Улитина А. С., Тараскина А. Е. и др. Аллельные варианты CYP2C9 *2 и CYP2C9 *3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином // Российский кардиологический журнал.— 2004.— № 6.— Р. 47–50.
24. Сычев Д. А. Значение фармакогенетических исследований системы биотрансфор-мации и транспортеров для оптимизации фармакотерапии сердечно-сосудистыми лекарственными средствами (фармакокинетические, клинические и этнические аспекты): Автореф. дис. докт. мед. наук.— М., 2006.— 50 с.
25. Улитина А. С. Молекулярный анализ генов цитохрома P450 2С9 и витамин К-эпоксид редуктазы VKORC1 в лабораторном контроле терапии варфарином: Автореф. дис. канд. мед. наук.— СПб., 2006.— 16 с.
26. Yin T., Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenetics of CYP2C9 and VKORC1 — rationale and perspectives // Th romb. Res.— 2007.— Vol. 120.— Р. 1–10.
27. FDA Approves Updated Warfarin (Coumadin) Prescribing Information.— Available at: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ ucm108967.htm (reference date: 4.09.2011).
28. Voora D., Eby C., Linder M. W. et al. Prospective dosing of warfarin based on cytochrome P-450 2C9 genotype // Th romb. Haemost.— 2005.— Vol. 93.— Р. 700–705.
29. Hillman M. A., Wilke R. A., Yake S. H. et al. A prospective, randomized pilot trail of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data // Clin. Med. Res.— 2005.— Vol. 3.— Р. 137–145.
30. Anderson J. L., Horne B. D., Stevens S. M. et al. Randomized Trial of Genotype-Guided Versus Standard Warfarin Dosing in Patients Initiating Oral Anticoagulant // Circulation.— 2007.— Vol. 116.— Р. 2563–2570.
31. Kangelaris K., Bent S., Nussbaum R. et al. Genetic testing before anticoagulation? A systematic review of pharmacogenetic dosing of warfarin // J. Gen. Intern. Med.— 2009.— Vol. 24, № 5.— Р. 656–664.
32. Сычев Д. А., Антонов И. М., Игнатьев И. В. и др. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фаврмакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного пилотного исследования // Кардиология.— 2010.— № 5.— С. 42–46.
33. van Schie R., Wadelius M., Kamali F. et al. Genotypeguided dosing of coumarin derivatives: the European pharmacogenetics of anticoagulant therapy (EU-PACT) trial design // Pharmacogenomics.— 2009.— Vol. 10, № 10.— С. 687–695.
34. Eckman M., Rosand J., Greenberg S. et al. Cost-eff ectiveness of using pharmacogenetic information in warfarin dosing for patients with non-valvular atrial fibrillation // Ann. Intern. Med.— 2009.— Vol. 150.— Р. 73–83.
35. Leey J., McCabe S., Koch J. et al. Cost-eff ectiveness of genotype-guided warfarin therapy for anticoagulation in elderly patients with atrial fi brillation // Am. J. Geriatr. Pharmacotherapy.— 2009.— Vol. 7, № 4.— Р. 197–203.
36. Портал медико-генетических центров. Анализ доз лекарственных препаратов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний — антикоагулянты [Электронный ресурс].— Режим доступа: http:// www.lifemedical.ru/centers/life/price/genetic-studies/ dop-uslugi/ (Дата обращения: 4.09.2011).
37. Hylek E. M., Singer D. E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin // Ann. Intern. Med.— 1994.— Vol. 120.— Р. 897–902.
38. Palareti G., Leali N., Coccheri S., et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inceptioncohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) // Lancet.— 1996.— Vol. 348.— Р. 423–428.