Тромбоз, гемостаз и реология. — 2013. — №4(56). — С. 40.

Оригинальное исследование

УДК 615.276:616-071

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ДИПЕПТИДА LYS-GLU И ТЕТРАПЕПТИДА ALA-GLU-ASPGLY НА ФИБРИНОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ КРОВИ

Б. И. Кузник¹, В. Х. Хавинсон^2,3, С. И. Тарновская³

ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия¹, Чита; Институт физиологии имени академика И. П. Павлова РАН², Санкт-Петербург; Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии³, Санкт-Петербург; Россия

Нами найдены предполагаемые сайты связывания для пептидов Lys-Glu и Ala-Glu-Asp-Gly в генах плазминогена (Pl), тканевого и урокиназного активаторов плазминогена (t-PA и u-PA), а также ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). Использованы данные по нуклеотидным последовательностям генов, взятых из базы данных GenBank/DDBJ под номерами NM_000301.3, NM_033011.2, NM002658.3 и NM_001165413.2. Промоторные участки получены из базы данных Eukaryotic Promoter Database (EPD, http://epd.vital-it.ch). Во всех промоторных участках исследуемых генов были найдены специфические сайты связывания для обоих пептидов. Сайтами связывания для дипептида Lys-Glu в промоторных участках всех исследуемых генов являются GCAG и CGTC, а для тетрапептида Ala-Glu-Asp-Gly в генах Pl и t-PA — ATTTC и TAAAG, в гене u-PA — CTTTA и ATTTC, в гене PAI-1 — ATTTC и CTTTG.

Высказано предположение, что регуляторные пептиды Lys-Glu и Ala-Glu-Asp-Gly стимулируют экспрессию генов Pl, t-PA, u-PA и супрессию гена PAI-1, что и приводит к усилению или нормализации фибринолиза при самых различных заболеваниях.

Ключевые слова: пептиды Lys-Glu и Ala-Glu-Asp-Gly — гены — плазминоген — тканевой и урокиназный активаторы плазминогена — ингибитор активатора плазминогена-1.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Кузник Борис Ильич — заслуженный деятель науки РФ, д. м. н., профессор кафедры нормальной физиологии ГОУ ВПО ЧГМА.
Адрес: 672000, Россия, Чита, ул. Горького, д. 39а.
E-mail: bi_kuznik@mail.ru

Статья поступила 28.06.2013, принята к печати 25.10.2013.

EPIGENETIC MECHANISMS OF DIPEPTIDE LYS-GLU AND TETRAPEPTIDE ALA-GLU-ASP-GLY ACTION ON BLOOD FIBRINOLYTIC ACTIVITY

B. I. Kuznik¹, V. Kh. Khavinson^2,3, S. I. Tarnovskaya³

Chita State Medical Academy ¹, Chita; I. P. Pavlov Institute of Physiology RAS², Saint-Petersburg; Saint-Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology ³, Saint-Petersburg; Russia

We found supposed binding sites for Lys-Glu and Ala-Glu-Asp-Gly peptides in genes of plasminogen (Pl), tissue (t-PA) and urokinase (u-PA) plasminogen activators and plasminogen activator ingibitor-1 (PAI-1). We used data for genes nucleotide sequences from GenBank/DDBJ database: NM_000301.3, NM_033011.2, NM002658.3 and NM_001165413.2. Promoters were received from Eukaryotic Promoter Database (EPD, http://epd.vital-it.ch). Specific binding sites for both peptides were found in all promoter regions of studied genes: GCAG and CGTC are binding sites for Lys-Glu in promoter regions of all studied genes; ATTTC and TAAAG are binding sites for Ala-Glu-Asp-Gly in Pl and t-PA genes; CTTTA and ATTTC are binding sites for Ala-Glu-Asp-Gly in u-PA gene; ATTTC and CTTTG are binding sites for Ala-Glu-Asp-Gly in PAI-1 gene.

It is suggested that Lys-Glu and Ala-Glu-Asp-Gly regulatory peptides stimulate Pl, t-PA, u-PA genes expression and PAI-1 gene suppression which leads to intensifi cation or normalization of fi brinolysis at various diseases.

Key words: Lys-Glu and Ala-Glu-Asp-Gly peptides — genes — plasminogen — tissue and urokinase plasminogen activator — plasminogen activator ingibitor-1.

Литература/References

1. Андреенко Г. В. Фибринолиз (биохимия, физиология, па- тология). — М.: МГУ, 1979. — 352 с.
2. Colman R. W. Hemostasis and Th rombosis. — Philadelphia: Lepingot-Williams & Wilkins, 2001. — 1578 p.
3. Dobrovolsky A. B., Titaeva E. V. The fibrinolysis system: regulation of activity and physiologic functions of its main components // Biochemistry (Moscow). — 2002. — Vol. 67, № 1. — P. 99–108.
4. Пальцев М. А., Иванов А. А., Северин С. Е. Межклеточные взаимодействия. — М.: Медицина, 2003. — 288 с.
5. Кузник Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. — Чита: Экспресс-издательство, 2010. — 828 с.
6. Кузник Б. И. Цитокины и система гемостаза. III. Цитокины и фибринолиз // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2012. — № 4. — С. 17–27.
7. Rosenwald M., Koppe U., Keppeler H. et al. Serum-derived plasminogen is activated by apoptotic cells and promotes their phagocytic clearance // J. Immunol. — 2012. — Vol. 189. — P. 5722–5728.
8. Дигтярь А. В., Луценко Е. В., Луценко С. В., Северин С. Е. Система плазминогена человека: современная фармакотерапия тромбоэмболических, неопластических и других патологических процессов // Молекулярная медицина. — 2006. — № 1. — С. 11–23.
9. Angleton P. W., Chandler W. L., Schmer G. Diurnal variation of tissue-type plasminogen activator and its rapid inhibitor (PAI-1) // Circulation. — 1989. — Vol. 79, № 1. — P. 101–106.
10. Kaplan K. L., Mather T., De Marco L., Solomon S. Effect of fibrin on endothelial cell production of prostacyclin and tissue plasminogen activator // Arterioscler. — 1989. — Vol. 9. — P. 43–49.
11. Лайнен Г. Р. Матриксные металлопротеиназы и фибринолитическая активность клеток // Биохимия. — 2002. — Т. 67, № 1. — С. 107–115.
12. Nicholl S. M., Poztocil E., Davies M. G. Plasminogen activator system and vascular disease // Curr. Vasc. Pharmacol. — 2006. — Vol. 4. — P. 101–116.
13. Кузник Б. И., Васильев Д. В. Роль урокиназы в регуляции фибринолитической активности крови в естественных условиях // Патол. физиол. и экспер. терап. — 1981. — № 3. — С. 45–47.
14. Komissarov A. A., Stankowska D., Krupa A. et al. Novel aspects of urokinase function in the injured lung: role of α_{2- macroglobulin // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2012. — Vol. 303. — P. 1037–1045.}
15. Lara P. C., Lloret M., Valenciano A. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) expression in relation to hypoxia and oncoproteins in clinical cervical tumors // Strahlenther. Onkol. — 2012. — Vol. 188, № 12. — P. 1139–1145.
16. Морозов В. Г., Хавинсон В. Х., Малинин В. Г. Пептидные тимомиметики. — СПб: Наука, 2000. — 157 с.
17. Khavinson V. Kh., Malinin V. V. Gerontological aspects of genome peptide regulation. — Basel (Switzerland): Karger AG, 2005. — 104 p.
18. Кузник Б. И., Ключерева Н. Н., Колесниченко Л. Р., Хамаева Ц. Б. Влияние вилона на состояние гемостаза у больных сахарным диабетом 1 типа разного возраста // Успехи геронтологии. — 2006. — Вып. 19. — С. 107–115.
19. Кузник Б.И, Патеюк А. В., Баранчугова Л. М. и др. Влияние пептидов lys-glu-asp-ala и ala-glu-asp-gly на иммунитет, гемостаз и морфологическую структуру тимуса и бурсы цыплят, гипофизэктомированных в критический и некритический срок жизни // Иммунология. — 2007. — № 2. — С. 79–85.
20. Пинелис И. С., Пинелис Ю. И., Малинин В. В. и др. Эффективность применения вилона у больных с флегмонами челюстно-лицевой области // Цитокины и воспаление. — 2007. — № 2. — С. 51–53.
21. Кузник Б. И., Лиханов И. Д., Цепелев В. Л., Сизоненко В. А. Теоретические и клинические аспекты биорегулирующей терапии в хирургии и травматологии. — Новосибирск: Наука, 2008. — 312 c.
22. Кузник Б. И., Патеюк А. В., Баранчугова Л. Н., Русаева Н. С. Влияние эпиталона и кортагена на иммунитет и гемостаз у неонатально гипофизэктомированных цыплят и старых кур // Успехи геронтологии. — 2008. — Т. 21, № 3. — С. 372–381.
23. Хавинсон В. Х., Кузник Б. И., Линькова Н. С. Влияние пептидных биорегуляторов и белков теплового шока на возрастные изменения системы гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2011. — № 4. — С. 15–32.
24. Кузник Б. И., Малежик Л. П., Линькова Н. С. и др. Эпигенетическое действие регуляторных пептидов на систему гемостаза // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: тезисы докл. VI Всероссийской конференции (с международным участием). — Москва, 31 января — 2 февраля 2013. — С. 184–185.
25. Benson D. A., Karsch-Mizrachi I., Lipman D. J. et al. GenBank // Nucleic Acids Res. — 2009. — Vol. 37, № 10. — D26-D31.
26. Gonzalez-Gronow M., Ray R., Wang F., Pizzo S. V. Th e voltagedependent anion channel (VDAC) binds tissue-type plasminogen activator and promotes activation of plasminogen on the cell surface// J. Biol. Chem. — 2013. — Vol. 288, № 1. — P. 498–509.
27. Khavinson V. Kh., Tarnovskaya S. I., Linkova N. S. et al. Short Cell-Penetrating Peptides: A Model of Interactions with Gene Promoter Sites // Bull. Exper. Biol. Med. — 2013. — Vol. 154, № 3 — P. 403–408.